Masters of Sex 2 tiếp tục đi sâu vào chủ đề hấp dẫn và gây tò mò khi tái hiện cuộc đời khác thường, lãng mạn và ảnh hưởng trong văn hóa đại chúng của cặp đôi William Masters và Virginia Johnson - hai nhà nghiên cứu tiên phong trong lĩnh vực tình dục không chỉ của nước Mỹ. Sau khi công trình nghiên cứu về giới tính của Bill bị phản bác tại bệnh viện nơi ông làm việc thì trong phần này, Bill bắt đầu làm việc ở vị trí mới dưới sự bảo hộ của một người mới cho phép ông duy trì công trình nghiên cứu của mình. Cặp đôi Bill và Virginia vẫn tiếp tục hẹn hò, mặc dù họ không muốn thừa nhận mối quan hệ của họ...